Авторитетный научный журнал "Ланцет" (Lancet) 12 мая 2021 года опубликовал вторую статью о российской вакцине "Спутник V". В отличие от первой статьи, новая совсем не радостная. В ней создатели вакцины обвиняются, переводя всё сказанное на простой язык обычных людей, в фальсификации данных и отчётов клинических испытаний российской вакцины. Что ставит под большое сомнение вообще всё, что создатели российской вакцины "Спутник V" говорят о своём творении. В первую очередь, об эффективности вакцины. Но также и о безопасности вакцины. Дабы не быть голословными, приводим полный текст статьи Lancet (перевод сделан с помощью сервисов Google).

Расхождения в данных и некачественная отчетность по промежуточным данным исследования фазы 3 "Спутник V"

Ограниченный доступ к данным подрывает доверие к исследованиям. Доступ к данным, лежащим в основе результатов исследования, необходим для проверки и подтверждения заявленных результатов. Это ещё более серьёзно, если в статистике и представленных результатах есть очевидные ошибки и числовые несоответствия. К сожалению, похоже, именно это и происходит в случае судебного разбирательства по третьему этапу "Спутника V".

Несколько экспертов обнаружили проблемные данные в опубликованных результатах фазы 1/2. Мы сделали несколько независимых запросов на доступ к необработанному набору данных, но на них так и не ответили. Несмотря на публичное отрицание наличия некоторых проблем, в статью были внесены формальные исправления. Таким образом, решая некоторые проблемы. Несмотря на предыдущие проблемы и отсутствие прозрачности, промежуточные результаты испытания вакцины "Спутник V" фазы 3 снова вызывают серьёзные опасения.

У нас есть серьёзные опасения по поводу доступности данных, на основании которых исследователи делают свои выводы. Исследователи заявляют, что данные не будут переданы до завершения испытаний, и только после одобрения заинтересованных сторон, включая так называемый отдел безопасности. Обмен данными – один из краеугольных камней целостности исследований; он не должен быть условным и должен соответствовать принципам честности.

Вторая проблема связана с протоколом исследования, как уже было описано в открытом письме "Российского общества доказательной медицины". Исследователи "Спутник V" отмечают, что 5 ноября 2020 года в исследование были добавлены три промежуточных анализа. Но это изменение не было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov для NCT04530396. К сожалению, полный протокол исследования не был опубликован, поэтому причины этого изменения или корректировки частоты ошибок I типа, если таковая имеется, неизвестны. Согласно записи ClinicalTrials.gov для NCT04530396, первичный результат был изменён 17 сентября 2020 года. Первоначально первичный результат должен был быть оценён после первой дозы, но оценка была отложена на после второй дозы. Представленный первичный результат (эффективность 91,6%) зависит от этого изменения, но причины изменения не разглашаются. Кроме того, последняя запись на ClinicalTrials.gov (22 января 2021 года) определяет первичный результат непоследовательно: "Измерения первичного результата: процент субъектов исследования… после первой дозы… на основе процента… после второй дозы".

Помимо этих поправок к протоколу, определение первичного результата неясно в статье, где говорится, что при подозрении на Covid-19 участников оценивали с помощью "диагностических протоколов Covid-19, включая тестирование ПЦР". Здесь нам не хватает некоторой важной информации, такой как клинические параметры, определяющие подозрение на Covid-19, какие диагностические протоколы использовались, когда проводилось тестирование ПЦР, какой конкретный метод использовался, или сколько циклов амплификации было использовано. Способ определения случаев подозрения на Covid-19 мог привести к смещению в ПЦР-тестировании, используемом для оценки количества подтверждённых случаев Covid-19, что имеет решающее значение для определения эффективности.

Последний момент, вызывающий беспокойство по поводу протокола исследования, касается включения и рандомизации пациентов. Согласно профилю судебного разбирательства на рисунке 1 статьи, было обследовано 35 963 человека и рандомизировано 21 977 человек. В записи ClinicalTrials.gov для NCT04530396 (20 января 2021 года) упоминается, что в исследование были включены 33 758 пациентов. Мы ожидаем, что эта последняя цифра должна быть равна либо количеству прошедших скрининг, либо рандомизированных участников. Более того, нет информации о причинах исключения 13 986 участников согласно профилю исследования.

Третья проблема связана с отчётными данными и численными результатами. Мы обнаружили следующие несоответствия данных:

(1) на рисунке 2 статьи, данные для вакцинированной группы на 20-й день относятся к большему количеству людей, чем на 10-й день, как если бы информация отсутствовала для 100 участников на 10-й день или участники были включены после 10-го дня. Рисунок 2 был официально исправлен 20 февраля 2021 года, но в заявлении об исправлении не указаны причины, приведшие к такому исправлению.

(2) в таблице S1 приложения, количество участников, представленных в разных вакцинированных возрастных когортах, не соответствует заявленному общему количеству (n = 338 против n = 342). При таких несоответствиях мы сомневаемся в точности представленных данных.

Наше внимание привлёк очень своеобразный результат анализа первичных исходов в основных подгруппах. Было отмечено, что эффективность вакцины высока для всех возрастных групп. Сообщённый процент составлял 91,9% в возрастной группе 18-30 лет, 90,0% в возрастной группе 31-40 лет, 91,3% в возрастной группе 41-50 лет, 92,7% в возрастной группе возрастная группа 51-60 лет и 91,8% участников старше 60 лет. Мы проверили однородность эффективности вакцины по возрастным группам (тесты взаимодействия): значение "p" теста Бреслоу-Дея с поправкой на Тарон составляло 0,9963, а значение "p" неасимптотического теста составляло 0,9956. Что указывает на очень низкую вероятность наблюдения однородности такого хорошего качества, если фактическая однородность идеальна. Применяя 18 других тестов на однородность (шесть в таблице 1, семь в таблице S6, шесть в таблице 2 статьи1), мы не смогли найти других серьезных отклонений в общем распределении значений "p" (приложение).

Мы также обнаружили несколько совершенно совпадающих результатов, представленных в таблице S3 приложения. В частности, два значения верхнего доверительного предела для двух разных распределений (группа плацебо на исходном уровне для нестимулированных и антиген-стимулированных мер) оба равны 0,708. Конечно, это возможно, но мы ещё раз призываем к доступу к данным, из которых исходит статистика, для тщательного изучения.

В соответствии с нашими предыдущими опасениями по поводу результатов фазы 1/2 и некачественная отчётность по промежуточным результатам фазы 3, мы предлагаем исследователям ещё раз сделать общедоступными данные, на которых основывается их анализ. Доступ к протоколу, его поправкам и индивидуальным картам пациентов имеет первостепенное значение, как для разъяснений, так и для открытого обсуждения всех вопросов.

Мы также предлагаем редакторам журнала "Ланцет" разъяснить последствия дальнейшего отказа в доступе к данным, необходимым для оценки представленных результатов, если авторы всё же это будут отрицать.